Formål 
Med MS patienters veldokumenterede respons på GA behandling er betydningen af positivt-ladede peptider i nedtoningen symptomerne ved denne sygdom et interessant men kun sparsomt undersøgt område. Det foreslåede projekt ligger i direkte forlængelse af vores tidligere aktiviteter, men med en væsentlig ny udvidelse ved studierne over LL37. En initial karakterisering af humane leukocytters respons på LL37 behandling peger frem mod prækliniske studier i dyremodeller af MS. Ud fra sammenligningen med GA vil studierne bidrage til en forståelse af, hvorvidt LL37 kan spille rolle i MS. Baseret på data herfra kan relevante kliniske undersøgelser designes. Projektplanen er baseret på assays udviklet i vores laboratorium (9,18). Afviklingen af eksperimenterne sker som del af naturvidenskabelige speciale projekter (typisk medicinal kemi, nanovidenskab eller molekylærbiologi) samt medicinske forskningsårs eller PhD forløb. Herved udbredes problemstillingerne omkring anti-inflammatorisk terapi i behandlingen af MS patienter til en divers kreds af yngre forskere. Anvendelsen af humane leukocytter fra blod donorer sker gennem et samarbejde med Blodbanken under Aarhus Universitetshospital – Skejby med alle fornødne etiske godkendelser.

Kort beskrivelse af projektet
Behandlingen af relapserende, remitterende multipel sclerose (MS) med lægemidlet glatiramer acetat (GA eller Copaxone) er almindeligvis veltolereret, men har en kun relativt begrænset effekt og udøver primært en reduktion på 30% i attak-frekvensen. Den farmakologiske virkningsmekanisme af GA er dårligt forstået, hvilket hæmmer mulighederne for at forbedre effekten. De kemiske egenskaber af GA ligner et positivt-ladet anti-bakterielt protein (LL37), der udskilles af menneskelige immunceller som del af det medfødte immunforsvar mod infektion. Ved at ødelægge cellemembranen dræber LL37 en række mikrobielle organismer og virus. LL37 har imidlertid også effekter på immunforsvarets egne celler. Vi har fundet, at både GA og LL37 er i stand til at dræbe visse immunceller. Derigennem kan GA måske udvirke en immunsupprimerende virkning, der bidrager til lægemidlets effekt ved MS. For at afklare dette spørgsmål nærmere vil vi sammenligne effekterne af LL37 og GA på oprensede menneskelige immunceller. LL37 har væsentlig stærkere effekt end GA, hvilket tillader en justering af målemetoderne, så effekterne af lægemidlet bedre kan afklares. Vi vil teste virkningen på forskellige typer af immunceller suppleret af biokemiske eksperimenter for at opnå præcise data for bindingen af LL37 og GA til immuncellerne. I undersøgelserne indgår ligeledes, hvorvidt LL37 kan forstyrre immuncellernes evne til at binde komponenter af det menneskelige nervevæv, således som vi tidligere har vist for GA. Yderligere er det klart, at den stærkere effekt af LL37 potentielt kan danne rammen for at forbedre den farmakologiske effekt af GA. Vores studier søger at bane vejen for prækliniske undersøgelser af LL37 proteinet som model for sådanne forbedringer.

Links til publicerede artikler

The Immunomodulatory Drug Glatiramer Acetate is Also an Efective Antimicrobial Agent that Kills Gram-negative Bacteria