Betydningen af en virusreceptor for regulering af immunresponset ved MS

Formål
Vores overordnede hypotese er, at T-celler efter aktivering opregulerer CD46-Cyt2 isoformer, hvilket medvirker til at dæmpe immunresponset efterfølgende. Det betyder f.eks., at efter T-celle-aktivering vil signalering via CD46 under normale forhold medføre nedsat IFN-gamma og øget IL-10 produktion. Det er derfor vores hypotese, at dette ikke sker ved MS, hvilket fører til en øget IFN-gamma og nedsat IL-10 produktion og dårligere nedlukning af immunresponset.
Vi ønsker derfor at adressere følgende spørgsmål:

1. Hvorledes er fordelingen CD46 fænotyper hos MS og kontroller?
2. Regulerer MS patienter CD46 isoformer på T-celler anderledes end kontroller?
3. Har MS patienter en ændret CD46 signalering efter T celle aktivering?

Kort beskrivelse af projektet
Multipel sklerose (MS) skyldes et samspil af genetik, epigenetik, miljø og tilfældigheder, men det er ikke klart hvorledes det samspil foregår. Vi arbejder ud fra hypotesen, at MS patienter har en genetisk disposition, som provokeres af miljømæssige faktorer; vi mener virus er den væsentligste miljøfaktor. Omfattende genetiske analyser har påvist mere end 110 gener med asssociation til MS og har tillige påvist, at en stor andel af disse gener har direkte betydning for regulering af immunsystemet. Selvom disse analyser er yderst betydningsfulde, kan de dog ikke påvise forskelle i epigenetiske forhold – dvs. forhold som ikke relaterer til ændringer i selve generne, men som har betydning for deres udtryk. CD46 er et protein, der spiller en stor rolle i immunsystemet, og det kan blive udtrykt i en række forskellige former bestemt af epigenetiske forhold. CD46 spiller en væsentlig rolle for både vores medfødte og tillærte immunsystem og er tilmed fundet at styre, hvorledes en række virus inficerer vores celler. Tidligere analyser har rapporteret, at CD46 kunne være involveret i immunmedierede sygdomme som MS, men man har ikke tidligere haft et assay til at bestemme og adskille de forskellige former af CD46, når disse var udtrykt på den samme celle. Vi har udviklet et sådant assay og foreslår i nærværende projekt at analysere, hvorledes CD46 udtrykkes og reguleres ved MS. Dette vil således belyse funktionen af et centralt immunregulerende protein og vil kunne pege på nye retninger i forståelsen af, hvorledes virus kunne påvirke epigenetiske forhold, som er væsentlige for forståelsen af immunreguleringen ved MS.

Links til publicerede artikler

Non-random pairing of CD46 isoforms with skewing towards BC2 and C2 in activated and memory/effector T cells