Gå til hovedindhold

Immune mechanisms underlying induction of demyelinating pathology in MS

Kort fortalt

Projektansvarlig: Trevor Owens, Professor, Neurobiologi, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
Sted: Neurobiology, Institute for Molecular Medicine, University of Southern Denmark
Støttebeløb: 640.400 kr.
Forskningsprojektets slutdato: 31. dec. 2016

Formål 
Hypothesis
Anti-MOG antibodies with complement induce chemokine production, that promotes immune infiltration. Anti-NF with complement induces axonal damage and chemokine response. Demyelination and axonal damage are enhanced by Type I IFN signaling and reflect complement-dependent oligodendrocyte apoptosis.

Kort beskrivelse af projektet
Hoved formål med dette projekt er at belyse hvordan antistof-medieret patologi finder sted ved multipel sklerose (MS). Antistoffer med specificitet for myelin og aksonal antigener kan forekomme i blodet hos nogle patienter med MS. Disse antistoffer kan også findes i rygmarvsvæsken og de kan binde til beskadiget myelin sammen med aktiveret komplement. Vi bruger musemodeller til at inducere demyelinisering og aksonal skade for at undersøge mekanismen. Vi har induceret komplement-afhængig demyelinisering ved at injicere monoklonale antistoffer (Mab) specifikt for myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) i den hvide substans i hjernen i mus. Vi har bekræftet, at interferon receptoren (IFNAR), receptor for IFNbeta, der anvendes til MS behandling er nødvendigt for patologi. Vi har vist at antistof + komplement inducerer kemokiner og IFNbeta, samt infiltration af blod-afledte celler til demyeliniserende læsioner. Et Mab som kan genkende antigenet neurofascin, der er relateret til aksoner og gliaceller, kunne også inducere kemokiner og IFNbeta med en mild og varieret demyelinisering og aksonal skade. Vi vil identificere infiltrerende celler, og identificere hvilke celler som udtrykker kemokiner og IFNbeta vha. transgene reporter mus og flow cytometri samt celle isolering efterfølgt af RT-PCR. Vi vil også undersøge, hvorvidt administration af IFNbeta til hjernen forværrer den MS-lignende patologi forårsaget af anti-MOG. For at dissekere mekanismer vil vi undersøge hvorledes oligodendrocyte precursor celler kan blive induceret til at proliferere og hvorvidt oligodendrocyter kan blive induceret til at dø via apoptose. Antistoffer fra MS patienter har indtil videre ikke givet signifikant patologi i mus. Vi vil undersøge hvorvidt blokade af den endogen komplement regulatoriske pathway kan fremkalde patologi. Vi planlægger en storskala undersøgelse af patologiske antistoffer i serum fra en kohorte af MS patienter i Region Syddanmark. Vores planlagte studie involverer basal og translational forskning, hvis resultater kan fører til nye strategier som kan mindske myelin og aksonal skade i MS.

Kort rapport

Links til publicerede artikler

Stimulation of adult oligodendrogenesis by myelin-specific T cells

Interferon regulatory factor-7 modulates inflammatory responses in experimental autoimmune encephalomyelitis in mice

Microglia are required for astroglial Toll- like receptor 4 response, and for optimal Toll-like receptor 2 and 3 response

Lentiviral-mediated administration of IL-25 in the CNS induces alternative activation of microglia. Gene therapy

Detection and Cellular Localization of Phospho-STAT2 in the Central Nervous System by Immunohistochemical Staining

Complement-dependent pathogenicity of brain-specific antibodies in cerebrospinal fluid

Neuromyelitis optica-like pathology is dependent on type I interferon response

Comparison of microglia and infiltrating CD11c+ cells as antigen presenting cells for T cell proliferation and cytokine response

Interferons in the central nervous system: A few instruments play many tunes

What is microglia neurotoxicity (not)?

Pathologic and Protective Roles for Microglial Subsets and Bone Marrow- and Blood-Derived Myeloid Cells in Central Nervous System Inflammation.