Gå til hovedindhold

Immune mechanisms underlying induction of demyelinating pathology in MS

Kort fortalt

Projektansvarlig: Trevor Owens, Professor i Neurobiologi, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
Sted: Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
Støttebeløb: 638.400 kr.
Forskningsprojektets slutdato: 30.dec. 2016

Formål 
Hypothesis
Anti-MOG antibodies with complement induce chemokine production, that promotes immune infiltration. Anti-NF with complement induces axonal damage and chemokine response. Demyelination and axonal damage are enhanced by Type I IFN signaling and reflect complement-dependent oligodendrocyte apoptosis.

Aims
1. To identify CD45+ infiltrating cells, staining for CD4, CD8, CD11b, Ly6G
2. To determine the cell source of chemokines and IFNβ
a. FACS-sort microglia, astrocytes and infiltrating CD45+ cells
b. MACS-sort oligodendrocytes/OPC
c. Use IFNβ-YFP mice to identify cells making IFNβ
3. Assess whether oligodendrocytes/OPC in demyelinating lesions die or proliferate
a. Proliferation (Ki67, BrdU)
b. Apoptosis (Caspase3, Annexin, nuclear morphology)
4. Assess axonal damage using APP staining
5. To ask whether rIFNβ exacerbates demyelinating pathology
6. To test effect of anti-CD59a, Crry and DAF on transfers of MS-IgG

Kort beskrivelse af projektet
Projektets mål er at forstå hvordan antistoffer kan forårsage myelin og aksonal skade i multiple sclerose (MS). Antistoffer er impliceret i MS patologi, og de kan være involveret i progressive MS. Antistoffer med specificitet for myelin og aksonal antigener kan påvises i blod samt i rygmarvsvæsken fra mange patienter. De kan også binde til skadet myelin sammen med aktiveret komplement. Antistoffer medierer celle dræb ved komplement aktivering. Vi har udviklet en muse model hvor vi overfører antistoffer fra patienter for at undersøge mekanismer bag hvordan antistoffer forårsager skade i hjernen. Vi kan inducere patologi i hjernen ved at injicere monoklonale antistoffer sammen med molekyler som hæmmer det endogene komplement regulatoriske system. Vores resultater viser at komplement er nødvendigt. Endvidere viser vores foreløbige resultater, at receptoren for interferon beta som bruges til behandling af MS, er nødvendig for antistof-medieret patologi. Dette skal nu bekræftes og forstås bedre. Vi vil bruge mus som mangler receptoren for interferon, samt at administrere interferon ind i hjernen. I et separat studie påviste vi at induktion af interferon-beta i hjernen kunne forhindre MS-lignende sygdom og vi vil undersøge hvorvidt det afspejler dens virkning på T celler. Vi har påvist forhøjet infiltration af immune celler til hjernen i mus med antistof-medieret demyelinisering og vi vil undersøge hvorvidt der er T celler iblandt dem. Vi har indsamlet antistoffer fra MS patienter og vi vil overføre disse til mus for at undersøge hvorvidt de kan inducere demyelinisering. Vi vil også undersøge hvordan interferon-beta påvirker demyelinisering og hvordan dette korresponderer med patientens sygdom. Vi planlægger en storskala undersøgelse af sygdomsfremkaldende antistoffer i sera fra en kohorte af MS patienter i Region Syddanmark. Dette vil hjælpe os med at forstå hvordan antistof specificitet relateres til præsentation og udvikling af MS. Vores foreslåede studie involverer grundlæggende og translational forskning og resultaterne kan føre til mere effektive behandlingsmuligheder til reduktion af myelin og aksonal skade i MS.

Kort rapport

Links til publicerede artikler

Comparison of microglia and infiltrating CD11c+ cells as antigen presenting cells for T cell proliferation and cytokine response

What is microglia neurotoxicity (not)?

Induction of endogenous Type I interferon within the central nervous system plays a protective role in experimental autoimmune encephalomyelitis

Hypersensitivity Responses in the Central Nervous System

Pathologic and Protective Roles for Microglial Subsets and Bone Marrow- and Blood-Derived Myeloid Cells in Central Nervous System Inflammation