Gå til hovedindhold

Immune mechanisms underlying induction of demyelinating pathology in MS

Kort fortalt

Projektansvarlig: Trevor Owens, Professor i Neurobiologi, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
Sted: Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
Støttebeløb: 581.875 kr.
Forskningsprojektets slutdato: 30. dec. 2016

Formål 
Hypothesis
Anti-MOG antibodies with complement induce chemokine production, that promotes immune infiltration. Anti-NF with complement induces axonal damage and chemokine response. Demyelination and axonal damage are enhanced by Type I IFN signaling and reflect complement-dependent oligodendrocyte apoptosis.

Aims
1. To identify CD45+ infiltrating cells, staining for CD4, CD8, CD11b, Ly6G
2. To determine the cell source of chemokines and IFNβ
a. FACS-sort microglia, astrocytes and infiltrating CD45+ cells
b. MACS-sort oligodendrocytes/OPC
c. Use IFNβ-YFP mice to identify cells making IFNβ
3. Assess whether oligodendrocytes/OPC in demyelinating lesions die or proliferate
a. Proliferation (Ki67, BrdU)
b. Apoptosis (Caspase3, Annexin, nuclear morphology)
4. Assess axonal damage using APP staining
5. To ask whether rIFNβ exacerbates demyelinating pathology
6. To test effect of anti-CD59a, Crry and DAF on transfers of MS-IgG

Kort beskrivelse af projektet
I dette projekt undersøges sygdomsmekanismer ved antistof-medieret skade på myelin og nervefibre hvilket kendetegner multipel sclerose (MS). I diagosen af MS indgår påvisning af immunoglobulin, såkaldt oligoklonale bånd i rygmarvsvæsken. Immunglobulin indeholder bl.a. antistoffer rettet mod myelin og nervefibre. Hos MS patienter er antistofferne sammen med komplementaktivitet påvist i blodprøver, i rygmarvsvæske og i hjernelæsioner. Komplement medvirker til antistoffernes destruktion af nervecellerne. Vi har udviklet musemodeller der muliggør overførsel af antistoffer fra patienter og dermed undersøge de mekanismer, hvorved antistofferne og komplement bidrager til tab af myelin og nervefibre. Vores hidtidige resultater viser, at komplement er nødvendig for dannelse af MS-lignende skader i hjernen. Formålet for projektet i det første år er at undersøge de regulatoriske systemer der blokerer komplementaktivitet og dermed hæmmer antistofmedieret skade. Genetisk risiko for MS er blevet kædet sammen med arveanlæg der koder for sådanne proteiner og MS-lignende sygdom forværres hos mus der mangler et sådant system. Vi vil overføre antistoffer med komplement til disse mus for at vurdere om hjernelæsionerne forandres i en MS musemodel. Vi vil yderligere bruge antistoffer mod specifikke komplement-regulatoriske proteiner for at blokere deres funktion. Dette kan lede til nye behandlingsmuligheder for at reducere skade på myelin og nervefibre ved MS. Et andet mål vil være at overføre humane antistoffer fra en række MS patienter til mus. Vi vil først anvende antistoffer der i vævskultur har vist sig at være sygdomsfremkaldende og undersøge, om de også skader hjernen hos mus og dernæst undersøge mekanismen for en sådan skade. Disse eksperimenter vil lede til undersøgelse af antistoffer fra MS patienter tilhørende en kohorte I Region Syddanmark. Det vil belyse, hvordan specificiteten af disse antistoffer har betydning for det kliniske billed af MS. Dette kan lede til nye behandlingsmuligheder for at reducere skade på myelin og nervefibre ved MS.

Kort rapport

Links til publicerede artikler

Stimulation of adult oligodendrogenesis by myelin-specific T cells

Interferon regulatory factor-7 modulates inflammatory responses in experimental autoimmune encephalomyelitis in mice

Microglia are required for astroglial Toll- like receptor 4 response, and for optimal Toll-like receptor 2 and 3 response

Lentiviral-mediated administration of IL-25 in the CNS induces alternative activation of microglia. Gene therapy

Detection and Cellular Localization of Phospho-STAT2 in the Central Nervous System by Immunohistochemical Staining

Complement-dependent pathogenicity of brain-specific antibodies in cerebrospinal fluid

Neuromyelitis optica-like pathology is dependent on type I interferon response

Comparison of microglia and infiltrating CD11c+ cells as antigen presenting cells for T cell proliferation and cytokine response

Interferons in the central nervous system: A few instruments play many tunes

What is microglia neurotoxicity (not)?

Induction of endogenous Type I interferon within the central nervous system plays a protective role in experimental autoimmune encephalomyelitis

Hypersensitivity Responses in the Central Nervous System

Cerebrospinal fluid aquaporin-4-immunoglobulin G disrupts blood brain barrier