Gå til hovedindhold

Immune mechanisms underlying induction of demyelinating pathology in MS

Kort fortalt

Projektansvarlig: Trevor Owens, Professor, Biomedicin
Sted: Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
Støttebeløb: 609.610 kr.
Forskningsprojektets slutdato: 31. dec. 2016

Formål
Hypothesis
Anti-MOG antibodies with complement induce chemokine production, that promotes immune infiltration. Anti-NF with complement induces axonal damage and chemokine response. Demyelination and axonal damage are enhanced by Type I IFN signaling and reflect complement-dependent oligodendrocyte apoptosis.

Aims
1. To identify CD45+ infiltrating cells, staining for CD4, CD8, CD11b, Ly6G
2. To determine the cell source of chemokines and IFNβ
a. FACS-sort microglia, astrocytes and infiltrating CD45+ cells
b. MACS-sort oligodendrocytes/OPC
c. Use IFNβ-YFP mice to identify cells making IFNβ
3. Assess whether oligodendrocytes/OPC in demyelinating lesions die or proliferate
a. Proliferation (Ki67, BrdU)
b. Apoptosis (Caspase3, Annexin, nuclear morphology)
4. Assess axonal damage using APP staining
5. To ask whether rIFNβ exacerbates demyelinating pathology
6. To test effect of anti-CD59a, Crry and DAF on transfers of MS-IgG

Kort beskrivelse af projektet
Årsagen til MS er ukendt men miljømæssig udløser som infektion kan spille en rolle i genetisk modtagelige personer. En nylig GWAS undersøgelse peger på en immun ætiologi. Mekanistiske studier af udløsende faktorer for MS kræver dyremodeller. Eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE) støtter at infektion er en vigtig udløser, men det er en upræcis model for MS. Vi har undersøgt ikke-replikerende virus der koder for myelin oligodendrocyte glykoprotein (MOG) samt ligander for medfødte Toll-like receptorer (TLR) som udløser for inflammation i centralnervesystemet (CNS). Vi har indsprøjtet dem direkte ind i cerebrospinal væsken (CSF) hos mus (intratekal), for at omgå blod-CSF barrieren og begrænse den indledende incitament til CNS. Selvom vi kan inducere infiltration af leukocytter fra blod til CNS, kan vi ikke fremprovokere demyeliniserende eller axonal patologi.Antistoffer specifikke for axon-glial antigener udgør måske en afgørende brik i puslespillet. Det har været vanskeligt at teste dette i dyremodeller da adgang af perifere antistoffer til CNS kræver manipulationer med adjuvant samt høje og vedvarende antistoftitre. Dette har ført til en følelse af, at antistoffer kan være en senere begivenhed i MS, efter at T-cellerne indleder inflammation. For nyligt blev der dog rapporteret, at nogle børn med pædiatriske MS fra begyndelsen har høje serum titre af antistoffer specifikke for MOG, hvilket tyder på en rolle i de tidlige faser af sygdommen. Vi har vist, at intratekal injektion af små mængder af oprenset antistof fra NMO patienter (NMO-IgG) kan inducere inflammatorisk demyeliniserende patologi hos mus. Dette kunne også være en nyttig tilgang til at undersøge en udløsende rolle for anti-axon-glial og anti-myelin antistoffer, sammenholdt med de infektions-relaterede udløsere, som vi har vist inducerer immun adgang til CNS.Denne ansøgning er for at undersøge, hvilken rolle intratekale antistoffer specifikke for neurofascin spiller i forbindelse med TLR ligander og MOG-specifikke T-celler, som udløser for CNS inflammation hos mus.

Kort rapport

Links til publicerede artikler

Stimulation of adult oligodendrogenesis by myelin-specific T cells

Interferon regulatory factor-7 modulates inflammatory responses in experimental autoimmune encephalomyelitis in mice

Microglia are required for astroglial Toll- like receptor 4 response, and for optimal Toll-like receptor 2 and 3 response

Lentiviral-mediated administration of IL-25 in the CNS induces alternative activation of microglia. Gene therapy

Detection and Cellular Localization of Phospho-STAT2 in the Central Nervous System by Immunohistochemical Staining

Complement-dependent pathogenicity of brain-specific antibodies in cerebrospinal fluid

Neuromyelitis optica-like pathology is dependent on type I interferon response

Comparison of microglia and infiltrating CD11c+ cells as antigen presenting cells for T cell proliferation and cytokine response

Interferons in the central nervous system: A few instruments play many tunes

What is microglia neurotoxicity (not)?

Induction of endogenous Type I interferon within the central nervous system plays a protective role in experimental autoimmune encephalomyelitis

Hypersensitivity Responses in the Central Nervous System

Cerebrospinal fluid aquaporin-4-immunoglobulin G disrupts blood brain barrier