Formål

These experiments will be the first of their kind using specific gene-silencing in spinal motor neurons. It will be instrumental in proving a causal relationship between up-regulation of specific genes and the development of spasticity following spinal cord lesions. Ultimately, they might help defining new therapies for symptoms associated with spinal cord lesions. The three participating laboratories and their environments provide combined unique expertise that is needed for this project to be successful.

Støttet beløb

2011: 210.000 kr.

2010: 260.000 kr.

Kort beskrivelse af projektet

Efter spinale læsioner (f.eks. sclerose-plaques) ses ofte en udvikling af spasticitet. Denne dysfunktionelle tilstand afhænger af både strukturelle og funktionelle ændringer neden skadeniveauet. Vi har tidligere påvist at motorneuronernes cellulære, interne, egenskaber ændres (en øgning af en indadgående strøm = plateau-potentialer), parallelt med udviklingen af spasticitet. Normalt tjener disse interne egenskaber til at justere signalerne for muskelkontraktion, og fungerer som en kontrolleret ”forstærker” af signalerne i motorneuronerne for at opnå en stærk, men afbalanceret kontraktion under forskellige funktionelle tilstande (f.eks. en lav forstærkning i hvile og en høj forstærkning under ”flight and fight”-situationer). Under udviklingen af spasticitet øges denne ”forstærkning” i motorneuronerne – og den bliver ukontrolleret! Det giver øgede reflekser og ukontrollerede muskelkontraktioner. Vi har under de senere år undersøgt ændringer i motorneuronernes gen-ekspression efter rygmarvslæsioner. På denne baggrund har vi påvist en korrelation mellem specifikke ændringer i gen-ekspressionen og udviklingen af spasticitet. Én ting er dog at påvise en ”korrelation” – en anden ting er at påvise at disse ændringer faktisk er ansvarlige for spasticiteten. Det vil vi gøre ved at blokere den øgede gen-ekspression for specifikke gener (ved at bruge RNA-interferens teknologi) og studere konsekvenserne for såvel de kliniske symptomer som de elektrofysiologiske/immunohistokemiske ændringer. Dette projekt er det første af slagsen i et internationalt perspektiv. Med projektet vil vi opnå en langt bedre forståelse for de cellulære mekanismer der ligger til grund for spasticitetsudviklingen, men end vigtigere er at den videre analyse af de faktorer der fører til ændringerne i gen-ekspressionen formentlig åbner for helt nye muligheder for at mindske udviklingen af spasticitet – enten farmakologisk (eller ”genterapi”) eller ved ”træning” (= fysioterapi).

Links til publicerede artikler

Spinal Cord Injury Enables Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase Cells to Synthesize Monoamines

The time course of serotonin 2A receptor expression after spinal transection of rats: An immunohistochemical study

Robust upregulation of serotonin 2A receptors after chronic spinal transection of rats: An immunohistochemical study

Production of Dopamine by Aromatic l-Amino Acid Decarboxylase Cells after Spinal Cord Injury