Formål
Projektet går ud på at undersøge udstrækningen af diskrete defekter i blod-hjerne-barrieren (øget permeabilitet) samt afdække årsagerne til nedsat blodgennemstrømning (hypoperfusion) i hjernen hos patienter med multipel sclerose (MS), ved hjælp af en ny magnetisk resonans (MR) scannings metode, der er udviklet her på Enhed for Funktionel Billeddiagnostik, Glostrup Hospital. Denne metode har gjort os i stand til at måle selv diskrete utætheder i blod-hjerne-barrieren (BBB), hvilket gør den særlig interessant at applicere på patienter med MS der især er karakteriseret ved diskrete inflammatoriske forandringer i “normal appearing grey matter” (NAGM) og “normal appearing white matter” (NAWM).

Vi ønsker at belyse, om der ved MS kun er tale om en lokal BBB defekt, der opstår som følge af det enkelte sygdomsangreb (attak), eller om der findes diskrete, men mere udbredte defekter/utætheder i BBB i det tilsyneladende raske hjernevæv. Ved at kortlægge udbredelsen af disse forandringer og sammenholde dem med forekomsten af biomarkører i spinalvæsken, f.eks. MMP9 der en markør for nedbrydning af BBB, ønsker vi at bidrage til forståelsen af sygdomsmekanismerne bag MS.

Ved hjælp af vores nye metode ønsker vi at kortlægge både hjernens perfusion og BBB permeabilitet hos sklerosepatienter både før og under behandling med lægemidlet Natalizumab; en relativt ny og meget effektiv sclerosemedicin, der hæmmer leukocytterne evne til at passere BBB. Dette for at undersøge Natalizumabs evne til indirekte at forbedre BBB permeabilitet og hjernens perfusion, idet vi forestiller os en bedring af disse parametre hvis den tilgrundliggende årsag er immunologiske mekanismer. Denne del af studiet har stort potentiale til at fastslå immunforsvarets centrale rolle i relation til hjernens perfusion ved MS. 
Det overordnede formål med forsøget er således at undersøge vores nye metodes evne til dels at tilvejebringe ny viden om sygdomsmekanismerne bag MS, dels at forudsige sygdommens udvikling på længere sigt og dels at monitorere effekten af et nyt behandlingsregime.

Hvis det endeligt kan dokumenteres, om den nedsatte blodgennemstrømning i hjernen hos MS patienter er sekundær til immunologiske mekanismer, kan det vise sig at have afgørende betydning for forståelsen af de tilgrundliggende sygdomsmekanismer ved MS. Samtidig vil det have stor betydning for den enkelte patient, hvis udbredelsen af hypoperfusion og BBB defekter tidligt i sygdomsforløbet kan forudsige sygdommens udvikling på længere sigt, idet eventuelle forandringer kan være med til at støtte en klinisk beslutning om opstart af behandling. Det er ganske sandsynligt at hypoperfusion selvstændigt medfører agravering af sygdommen, fremprovokerer fatique symptomer og hindre remyeliniserings potentialet. Det også sandsynligt at hypoperfusion i sig selv indikerer dårligere prognose, og derfor nødvendiggør en mere aggresiv behandling.

Projektet har således stort potentiale til at forbedre den tidlige karakterisering, diagnostik og behandling af MS. Hvis det på et tidligere tidspunkt i sygdomsforløbet bliver muligt at identificere og adskille de patienter med milde og svære sygdomsforløb, kan behandlingen bedre tilrettelægges til den enkelte patient. Når en patient opstartes i fast forbyggende behandling har det ofte store konsekvenser i form af øget sygeliggørelse, bivirkninger og sociale og økonomiske omkostninger, hvorfor en stor mængde patienter der vil få milde forløb af sygdommen, potentielt ville kunne spares for behandling f.eks. ved at fastholde den billigere førstevalgs behandling.

Kort beskrivelse af projektet
Blod-hjerne-barrieren (BBB) danner hos raske individer en effektiv barriere mellem blodets celler på den ene side og centralnervesystemet (CNS) på den anden. Herved forhindres immunforsvarets celler under normale omstændigheder i at trænge ind i CNS. Multipel sclerose (MS) er overvejende en immunmedieret sygdom, og karakteristisk for for MS trænger immunkompetente celler over BBB med skade på CNS til følge. Vi ønsker at undersøge graden af defekter i BBB samt afdække årsagerne til nedsat blodgennemstrømning i hjernen hos patienter med MS, ved hjælp af en ny magnetisk resonans (MR) scannings metode, der er udviklet her på Enhed for Funktionel Billeddiagnostik, Glostrup Hospital. Denne metode har gjort os i stand til at måle selv små utætheder i BBB, hvilket gør den særlig interessant i forhold til MS, der bl.a. er karakteriseret ved diskrete forandringer i tilsyneladende raskt hjernevæv.

Vi ønsker således at kvantificere graden af defekt BBB i det tilsyneladende raske hjernevæv samt i læsioner. Vores hypotese er, at disse mål afspejler graden af neuroinflammation. Graden af defekt BBB sammenholdes med biomarkører i rygmarvsvæsken, hvilket sikret validitet af metoden.Flere tidligere studier har indikeret nedsat blodgennemstrømning i tilsyneladende normalt hjernevæv allerede tidligt i sygdommen. Studier af tidlige læsioner foretaget på hjernevæv fra afdøde sklerosepatienter, har desuden påvist degeneration af hjernens celler uden nævneværdig tilstedeværelse af immunforsvarets celler. Disse fund tyder på en vis vaskulær komponent, der evt. skal ses som et sekundært fænomen til neuroinflammation og defekt BBB.Ved hjælp af vores nye metode ønsker vi at kortlægge både hjernens blodgennemstrømning og utætheder i BBB hos MS patienter der er under behandling med lægemidlet Natalizumab; en effektiv sklerosemedicin, der virker ved at nedsætte de hvide blodlegemers evne til at passere BBB. Vores hypotese er at Natalizumab ved at reducere passagen af immunkompetente celler over BBB, normaliserer BBB generelt og forbedrer hjernens blodgennemstrømning, hvis den tilgrundliggende årsag er diffus immunmedieret inflammation.

Links til publicerede artikler

Pearmeability of the blood-brain barrier predicts conversion from optic neuritis to multiple sclerosis

Abnormal blood-brain barrier permaebility in normal appearing white matter in multiple scleosis investigated by MRI