Formål
Hypothesis: signaling cascades downstream of TNFR2 activation in oligodendrocytes are important for differentiation and, consequently, remyelination. Hence, ablation of TNFR2 will result in impairment of this essential process, compromising functional recovery in diseased conditions.

Kort beskrivelse af projektet
Tumor nekrose faktor (TNF) er blevet forbundet med patologien ved multipel sklerose (MS), idet MS patienter har forhøjede koncentrationer af TNF i serum, CSF og i aktive læsioner. TNF findes i to former, transmembran (tmTNF) og opløselig (solTNF), hvis funktioner er medieret af TNFR1 og TNFR2. Det er blevet vist, at solTNF-TNFR1 signalering er skadelig i EAE/MS, mens tmTNF-TNFR2 signalering er beskyttende og essentiel for reparation og remyelinesering. Ved anvendelse af oligodendrocyt-specifikke TNFR2 KO (CNPcreTNFR2fl/fl) mus, hvor TNFR2 er fjernet fra hele oligodendrocyt cellelinjen har vi vist, at oligodendroglial TNFR2 medierer tmTNFs beskyttende effekt i EAE. Vi viser, at CNPcreTNFR2fl/fl mus har forværret EAE, som ikke forbedres ved behandling med XPro1595 (en solTNF inhibitor), der undertrykker EAE i kontrol mus (Fig. 1). CNPcreTNFR2fl/fl mus har ydermere øget axonal patologi (Fig. 2), samt reduceret remyelinesering efter EAE sammenlignet med kontrol mus (Fig. 3). I primære oligodendrocyt kulturer observerede vi nedsat differentiering til pre-myelinerende oligodendrocytter i fravær af TNFR2 (Fig. 4), hvilket tyder på, at TNFR2 modulerer oligodendrocyt differentiering. I dette projekt bevæger vi os et skridt nærmere og spørger: hvad er de molekylære mekanismer, der ligger bag den beskyttende effekt af TNFR2 på oligodendrocytter ? Dette vil blive undersøgt ved anvendelse af PDGFRαcreERRosa26-EYFPTNFR2fl/fl mus, som gør det muligt at bestemme effekten af deletion af TNFR2 kun fra oligodendrocyt precurser celler. Vi vil undersøge, om TNFR2 på oligodendrocytter direkte regulerer remyelinesering samt kortlægge signalvejene. Ved hjælp af en omfattende RNAseq analyse i naive og EAE PDGFRαcreERRosa26-EYFPTNFR2fl/fl og PDGFRαcreERRosa26-EYFP kontrol mus vil vi bestemme både biomarkører såvel som undersøge genotypiske forskelle. Kandidat signalveje vil blive undersøgt i etablerede organotypiske skive kulturer som undergår demyelinerende behandling med lysophosphatidylcholine.

Links til publicerede artikler

Oligodendroglial TNFR2 Mediates Membrane TNF-Dependent Repair in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Promoting Oligodendrocyte Differentiation and Remyelination

Prolonged stimulation of a brainstem raphe region attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis

Opposing functions of microglial and macrophagic TNFR2 in the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis