Formål 
Hypothesis: signaling cascades downstream of TNFR2 activation in oligodendrocytes are important for differentiation and, consequently, remyelination. Hence, ablation of TNFR2 will result in impairment of this essential process, compromising functional recovery in diseased conditions. Hypothesis: signaling cascades downstream of TNFR2 activation in oligodendrocytes are important for differentiation and, consequently, remyelination. Hence, ablation of TNFR2 will result in impairment of this essential process, compromising functional recovery in diseased conditions.

Kort beskrivelse af projektet
Tumor nekrose faktor (TNF) er blevet forbundet med patologien ved multipel sklerose (MS), da MS patienter har forhøjede koncentrationer af TNF i cerebrospinalvæsken og i aktive læsioner. TNF findes i to former, transmembrane (tmTNF) og opløselige (solTNF), hvis funktioner er medieret af TNFR1 og TNFR2. Vi og andre har vist, at solTNF-TNFR1 signalering er skadelig i EAE/MS, hvorimod tmTNF-TNFR2 signaleringen er beskyttende og vigtigt for reparation og remyelinering. TNFR2 udtrykkes i hele oligodendrocyt cell linjen og vi har derfor opstillet hypotese, at aktivering af TNFR2-afhængige kaskader i oligodendrocytter er forbundet med den beskyttende funktion af tmTNF i EAE. Denne hypotese blev testet med en genetisk/farmakologisk fremgangsmåde, ved anvendelse af oligodendrocyt-specifikke TNFR2 KO (CNPcreTNFR2fl/fl) mus i kombination med XPro1595 behandling (en selektiv solTNF inhibitor). Ved EAE udviste CNPcreTNFR2fl/fl mussene en markant forværret klinisk fenotype i forhold til TNFR2fl/fl mussene, og opnåede ingen forbedring ved XPro1595 behandling, der modsat undertrykkte EAE i TNFR2fl/fl mus (Figur 1). Endvidere har CNPcreTNFR2fl/fl mus mindsket axonal og myelin konservering samt remyelinering forhold til TNFR2fl/fl mus (Figur 3). Samlet, indikere vores data, at TNFR2 aktivering i oligodendrocytter er nøglen til den beskyttende effekt af tmTNF i EAE. Vores fremtidige arbejde vil fokusere på at forstå signaleringsvejen, hvormed oligodendroglial TNFR2 regulerer OPC/OL proliferation/differentiering eller overlevelse, samt signalvejen som fremmer remyeling. En bedre forståelse af, hvordan oligodendroglial TNFR2 signalering regulerer remyelinering kan føre til nye terapeutiske strategier for MS-patienter, især for patienter med primær progressiv MS, for hvem der er i øjeblikket ikke findes nogen gavnlig behandling.

Links til publicerede artikler

Oligodendroglial TNFR2 Mediates Membrane TNF-Dependent Repair in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Promoting Oligodendrocyte Differentiation and Remyelination

Prolonged stimulation of a brainstem raphe region attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis

Opposing functions of microglial and macrophagic TNFR2 in the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis